Poly (ADP-ribosyl)ation et intégrité du génome (Équipe F. Dantzer)

L'objectif de notre équipe est d'élucider le rôle complexe des réactions de poly(ADP-ribosyl)ation dans les mécanismes qui contrôlent la stabilité du génome et la tumorigénèse. Nos travaux antérieurs se sont focalisés sur les enzymes qui synthétisent le poly(ADP-ribose) (PAR) en réponse aux dommages, les poly(ADP-ribose) polymérases PARP1 et PARP2, et celle qui le dégrade, la poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG).

Nous avons montré que PARP1 est un senseur moléculaire de cassures dans l'ADN et joue un rôle déterminant dans l’organisation spatiale et temporelle de leur réparation. Son inhibition est aujourd’hui utilisée comme une stratégie thérapeutique efficace pour potentialiser l’action cytotoxique de la chimio- ou de la radiothérapie ou pour cibler des cancers déficients dans les mécanismes de réparation de l’ADN (cancers BRCA1mut). PARP2 est également impliquée dans la maintenance de l'intégrité du génome. Des études biochimiques ainsi que les modèles animaux et cellulaires déficients en PARP1 ou PARP2 développés au laboratoire ont révélé les aspects redondants de ces deux enzymes dans la surveillance de l'intégrité du génome, mais aussi des fonctions spécifiques dans la régulation de la transcription, l’organisation de la chromatine et la différenciation cellulaire. Nous avons mis en évidence un rôle déterminant de PARG pour empêcher l'accumulation néfaste de PAR après irradiation ou lors d'un stress réplicatif prolongé.

Ces dernières années nous avons entrepris la caractérisation de nouveaux membres de la famille PARP, PARP9 et PARP3. PARP9 est décrite comme un nouvel acteur de la réparation des cassures double-brin mais la souris invalidée pour Parp9, générée au laboratoire ne montre pas de défaut majeur de réparation de cassures double-brin physiologiques. Nous avons identifié un rôle déterminant de PARP3 dans la réponse cellulaire aux cassures double-brins et dans la transition épithélio-msésenchymateuse.

Nous explorons actuellement le mécanisme d'action de PARP3 dans la réparation des cassures double-brin et dans la progression tumorale dans le modèle des cancers du sein, des glioblastomes, du pancréas. Nous examinons également sa contribution dans les évènements de différenciation cellulaire au cours de la neurogénèse et la régénération musculaire. Nous abordons ces questions par des approches expérimentales complémentaires de biochimie, de biologie moléculaire et cellulaire et par le développement et la caractérisation phénotypique de modèles cellulaires (en portant une attention particulière aux cellules souches) et de modèles animaux perte de fonction (Crispr/Cas9, souris knockout).

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