Neuroimmunologie et thérapie peptidique (Équipe H.David/S. Muller)

L’activité de recherche de notre équipe se focalise sur l’étude des réactions immunitaires et leur dérèglement au cours de maladies autoimmunes telles que le lupus érythémateux systémique (LED), et la mise au point de nouvelles voies thérapeutiques spécifiques.

Le lupus est une maladie autoimmune inflammatoire chronique multigénique, incurable actuellement et à l’étiologie méconnue. Il se caractérise par le dépôt tissulaire d'autoanticorps et de complexes immuns pouvant affecter tous les organes. Les traitements actuels, non spécifiques, sont basés sur l’administration de corticoïdes et d'immunosuppresseurs qui s’accompagnent malheureusement de sérieux effets secondaires contribuant à la morbidité de la maladie.

Il y a quelques années, notre groupe a montré qu’un peptide, nommé P140,  est capable de retarder le développement de la maladie lupique dans un modèle murin de lupus. Des essais cliniques de phase III exploitant ce peptide candidat-médicament sont actuellement menés aux USA, en Europe et sur l’île Maurice. Les études menées dans notre équipe ont montré que le peptide P140 vise certains circuits de signalisation autophagique, en particulier l’autophagie dépendante des chaperonnes (CMA). Ainsi, par sa liaison à la protéine chaperonne HSPA8/HSC70, centrale dans la CMA et surexprimée dans le lupus, il diminue l’excès d’autophagie classiquement observé dans les lymphocytes B et T.  Le P140 diminue aussi la surexpression des molécules de CMH à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (lymphocytes B). Ceci se répercute par une diminution de la présentation d’autoantigènes par les molécules du CMH-II au récepteur des cellules T et par la diminution de l’activation, en aval, des lymphocytes T et B autoréactifs, ces derniers étant à l’initiation de la production d’autoanticorps.

Nos études se concentrent à présent sur :

-La caractérisation précise des phénomènes se produisant aux niveaux cellulaire et moléculaire, comme par exemple les processus liés à l’autophagie, dans la mesure où ceux-ci apparaissent modifiés dans différentes pathologies inflammatoires et sont cruciaux dans la maladie lupique.

-Les perturbations comportementales apparaissant progressivement chez les souris lupiques et s’apparentant à certains signes cliniques observés chez des patients lupiques.

-La mise au point de stratégies thérapeutiques, telles celles expérimentées avec le P140 et développées dans le but de moduler de manière spécifique l’auto-réactivité.

Ces questions sont abordées par des approches expérimentales de biologie moléculaire et cellulaire, d’imagerie et d’immunochimie, et complétées par une approche comportementale.

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