Neuroimmunologie et thérapie peptidique (Équipe S. Muller)

L’activité de recherche de notre équipe se focalise sur l’étude des réactions immunitaires et leur dérèglement au cours de maladies autoimmunes telles que le lupus érythémateux systémique (LED), et la mise au point de nouvelles voies thérapeutiques spécifiques.

Le lupus est une maladie autoimmune inflammatoire chronique multigénique, incurable actuellement et à l’étiologie toujours méconnue. Il se caractérise par le dépôt tissulaire d'autoanticorps et de complexes immuns pouvant affecter tous les organes. Les traitements actuels, non spécifiques, sont basés sur l’administration de corticoïdes et d'immunosuppresseurs qui à long terme s’accompagnent souvent de sérieux effets secondaires qui peuvent contribuer à la morbidité de la maladie.

Il y a quelques années, notre groupe a montré qu’un peptide, nommé P140, est capable de retarder le développement de la maladie lupique dans un modèle murin de lupus. Des essais cliniques de phase III exploitant ce peptide candidat-médicament ont été menés aux USA, en Europe et sur l’île Maurice. Une deuxième phase II d’essai clinique est en cours aux Etats-Unis.

Les études menées dans notre équipe ont montré que le peptide P140 vise certains circuits de signalisation autophagique, en particulier l’autophagie dépendante des chaperonnes (CMA). Ainsi, par sa liaison à la protéine chaperonne HSPA8/HSC70, centrale dans la CMA et surexprimée dans le lupus, il diminue l’excès d’autophagie classiquement observé dans les lymphocytes B et T.  Chez la souris et chez les patients, le P140 diminue aussi la surexpression des molécules de CMH à la surface des cellules présentatrices d’antigènes (lymphocytes B). Ceci se répercute par une diminution de la présentation d’autoantigènes par les molécules du CMH-II au récepteur des cellules T et par la diminution de l’activation, en aval, des lymphocytes T et B autoréactifs, ces derniers étant à l’initiation de la production d’autoanticorps.

Nos études actuelles se concentrent,

  • à l’échelle cellulaire et moléculaire sur les processus de l’autophagie qui sont affectés dans différentes pathologies inflammatoires et sont cruciaux dans la maladie lupique ;
  • à l’échelle physiopathologique, dans le lupus et d’autres modèles de pathologies inflammatoires, sur les altérations cliniques, y compris du microbiome, qui émergent  progressivement en lien avec l’autophagie, et
  • sur un plan plus général, sur la mise au point de stratégies thérapeutiques peptidiques, telles celles expérimentées avec le P140, et développées dans le but de moduler de manière spécifique l’auto-réactivité dans un contexte inflammatoire, incluant des maladies neurologiques et métaboliques, et restaurer les fonctions de tolérance immunologique.

 

Aujourd’hui et dans le futur proche, nous explorons diverses stratégies non invasives d’administration de peptides en exploitant des nanostructures pour favoriser leur biodistribution et ciblage. Nous cherchons à développer des nouveaux outils de théranostic à l’aide de puces créées pour identifier les patients répondeurs au traitement peptidique envisagé et introduisons des approches innovantes de traçage de peptides in vivo

L'équipe est basée dans les locaux de l'Institut de Science et d'Ingénierie Supramoléculaires (ISIS), 8 Allée Gaspard Monge, 67000 Strasbourg

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