RCPG et cardiobiologie (Équipe C. Nebigil)

Les affections cardiovasculaires, l’obésité et les cancers peuvent résulter de mécanismes communs mettant en jeu des désordres métaboliques, inflammatoires et neurohormonaux. Les prokinéticines appartiennent à la classe des cytokines (protéines immunorégulatrices), des adipokines (hormones sécrétées par le tissu adipeux), des facteurs angiogéniques (qui induisent la formation de nouveaux vaisseaux) et des neurohormones anorexigènes (qui diminuent la prise alimentaire). Les prokinéticines existent sous deux isoformes qui exercent leurs effets biologiques par l’intermédiaire de 2 récepteurs couplés aux protéines G, PKR1 et PKR2.

Notre recherche est concentrée depuis une dizaine d’années sur le rôle de la prokinéticine et de ses récepteurs PKR1/2 dans les affections cardiaques et métaboliques, en utilisant des souris génétiquement modifiées ainsi que des techniques de pharmacologie et de biologie moléculaire et cellulaire. Nous sommes également impliqués dans le développement de nouveaux médicaments, et dans des aspects de médecine translationnelle. 

Nos objectifs consistent à mieux comprendre les mécanismes responsables de l’insuffisance cardiaque et de l’obésité, et d’utiliser ces informations pour concevoir des traitements et des outils de diagnostic pour traiter ces affections et prévenir les effets secondaires au niveau cardiaque des traitements anticancéreux.

Développement et régénération cardiaque. Nous avons montré que la signalisation du récepteur PKR1 est nécessaire au développement de la paroi ventriculaire et à la vascularisation coronarienne. Cette signalisation de PKR1 induit la transition épicardio-mésenchymateuse (EMT) et la différentiation des cellules progénitrices épicardiques. Nous avons montré que la signalisation du récepteur PKR1 est nécessaire à la survie des cardiomyocytes en hypoxie. Un transfert transitoire du gène de PKR1 réduit la mortalité et maintien la fonction du cœur dans un modèle murin infarctus du myocarde. Cette action protectrice passe par une protection des cardiomyocytes et une augmentation de la néovascularisation.

Différenciation du tissu adipeux et de ses précurseurs. Nous avons aussi montré que la prokinéticine prévient la  différenciation des préadipocytes en adipocytes. De plus, la signalisation de PKR1 favorise le passage transcapillaire de l’insuline et la sensibilité à l’insuline. Ainsi, les souris mutantes pour PKR1 deviennent obèses et diabétiques, alors que celles qui ont une invalidation génétique de PKR1 dans l’endothélium présentent une résistante à l’insuline et une lipodystrophie.

Régulations épigénétiques et sécrétome. Nous cherchons à comprendre comment les cellules souches et progénitrices interagissent avec les cellules environnantes via des molécules sécrétées (protéines, miRNA, …) ou des régulations épigénétiques.

Innovation thérapeutique. Une partie substantielle de notre activité consiste à développer des candidats médicaments qui protègent le cœur des effets cardiotoxiques des chimiothérapies anticancéreuses. Nous avons déposé plusieurs brevets sur ces travaux. Nous avons ainsi découvert les premières petites molécules non-peptidiques agonistes du récepteur PKR1 et démontré que ces composés, ainsi que des dérivés de produits naturels, protègent le cœur de ces effets secondaires. Nous cherchons aussi à identifier des biomarqueurs pour le diagnostic de ces effets cardiotoxiques.

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