Métaux et microorganismes : biologie, chimie et applications (Équipe I. Schalk/G. Mislin)

Notre équipe présente la particularité d’être composée de biochimistes, biologistes moléculaires, microbiologistes et chimistes organiciens. Ces compétences sont associées dans le cadre d’une approche pluridisciplinaire focalisée sur l’homéostasie du fer chez les bactéries.

Le fer est un nutriment essentiel aux organismes vivants car c’est un cofacteur de nombreuses enzymes impliquées dans des processus métaboliques clés comme la respiration cellulaire, la biosynthèse de nucléotides, la transcription et la réparation de l’ADN. Le fer étant faiblement biodisponible, les bactéries synthétisent des sidérophores pour capturer ce nutriment de leur environnement. Les sidérophores sont de petites molécules organiques ayant une très forte affinité pour le fer et qui, produites durant les infections, jouent un rôle clé dans la virulence. Notre modèle est Pseudomonas aeruginosa, un pathogène opportuniste qui peut utiliser au moins 20 voies différentes d’acquisition du fer.

Étude des mécanismes moléculaires impliqués dans l’assimilation du fer. Nous essayons de comprendre les interactions moléculaires entre les protéines impliquées dans l’acquisition du fer, leur organisation et distribution dans la paroi bactérienne et comment les machineries protéiques de transport permettent la translocation du métal. Nous nous intéressons également aux mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l’expression des différentes voies d’acquisition du fer chez P. aeruginosa.

Définition de nouvelles cibles biologiques pour des antibiotiques innovants. P. aeruginosa est à l’origine de nombreuses infections nosocomiales et d’infections létales chez les malades atteints par la mucoviscidose. Ceux-ci présentent de plus en plus de résistance aux antibiotiques classiques. Dans ce contexte, les voies de transports du fer sont des cibles prometteuses pour concevoir une nouvelle génération d’antibiotiques. Partant des postulats que le fer est essentiel à la prolifération bactérienne au cours de l’infection et que les systèmes de transport du fer sont à la fois efficaces et sélectifs, deux stratégies sont développées en parallèle:

  • Synthèse d’inhibiteurs des protéines impliquées dans le transport du fer. Le blocage de certaines de ces protéines inhibe le transport du fer et par conséquent inhibe la prolifération bactérienne.
  • Synthèse de conjugués sidérophore-antibiotique se comportant comme des « chevaux de Troie » capables d’utiliser les voies d’assimilation du fer pour s’introduire dans la bactérie à détruire. Les antibiotiques vectorisés dans cette approche sont à la fois des molécules approuvées mais incapables de pénétrer l’enveloppe de P. aeruginosa, ou des molécules bactéricides originales (complexes métalliques, peptides antibactériens).

Bioremédiation. Nous étudions également la spécificité des voies de transport du fer utilisant des sidérophores vis-à-vis de nombreux métaux toxiques. L’objectif est de valider l’utilisation des voies d’assimilation du fer dans de nouveaux procédés de bioremédiation d’effluents liquides ou de sols contaminés en métaux lourds.

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