Régulation épigénétique de l'identité cellulaire (Équipe M. Weber)
Les modifications épigénétiques de la chromatine influencent l'expression des gènes et jouent de nombreux rôles dans la régulation du génome. La mise en place du programme épigénétique est cruciale au cours de l'embryogenèse pour établir l'identité des cellules, et sa stabilité est essentielle pour maintenir le fonctionnement des types cellulaires qui composent les tissus de l'organisme. L'instabilité et la dérégulation des voies épigénétiques contribuent à l'apparition de nombreuses pathologies humaines, en particulier les cancers.
Notre équipe s'intéresse plus particulièrement à la méthylation de l'ADN, une marque chimique des cytosines catalysée par les enzymes de la famille des ADN-méthyltransférases : DNMT1, DNMT3a et DNMT3b. Chez les mammifères, la méthylation des cytosines a lieu principalement au niveau de dinucléotides CpG et peut induire une répression stable de la transcription. La méthylation de l'ADN a des fonctions régulatrices importantes au cours du développement et sa dérégulation contribue à la progression tumorale.
Nos objectifs sont de mieux comprendre les rôles de la méthylation de l'ADN dans l'intégrité du génome et l'identité cellulaire, et d'identifier les facteurs moléculaires qui remodèlent les profils de méthylation de l'ADN dans les cellules mammifères. Pour répondre à ces questions, nous utilisons des technologies de cartographies épigénétiques à grande échelle par séquençage haut-débit en combinaison avec des approches de bioinformatique, biologie moléculaire et génétique fonctionnelle.
Rôles de la méthylation de l’ADN au cours du développement des mammifères. Nous utilisons des approches de cartographie de l’épigénome à grande échelle par séquençage haut débit afin d'étudier la reprogrammation et les séquences cibles de la méthylation de l’ADN au cours du développement. En complément, nous utilisons des approches fonctionnelles et des modèles de souris invalidées pour les gènes Dnmt afin de tester génétiquement les mécanismes d'action de la méthylation de l’ADN. Ces travaux permettent de comprendre l’importance de la méthylation de l’ADN pour la régulation du transcriptome et le maintien de l'identité des cellules.
Etude des facteurs qui remodèlent le méthylome dans les cellules normales et cancéreuses. Nous souhaitons mettre à jour les mécanismes moléculaires qui remodèlent les profils de méthylation de l’ADN au cours du développement embryonnaire et tumoral chez les mammifères. Pour cela, nous menons des études fonctionnelles sur plusieurs facteurs candidats par inactivation génétique chez la souris. Par ailleurs nous développons des projets de criblage biologique et bioinformatique afin d'identifier de nouveaux régulateurs épigénétiques de la méthylation de l'ADN dans les cellules normales et cancéreuses. A moyen terme, ces travaux permettent de formuler des hypothèses sur les mécanismes de ciblage anormal de la méthylation de l’ADN dans les cellules cancéreuses et d'identifier de nouvelles cibles moléculaires pour le développement de thérapies épigénétiques des cancers.
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