Régulation épigénétique de l’identité cellulaire (Dr Michaël Weber)

Sommaire de la page

Thématique de recherche

Dr Michaël Weber

Les modifications épigénétiques influencent l'expression des gènes et jouent de nombreux rôles dans la régulation du génome. La mise en place du programme épigénétique est cruciale pour établir l'identité cellulaire, et sa stabilité est essentielle pour maintenir le fonctionnement des cellules. La dérégulation des voies  épigénétiques contribuent à l'apparition de nombreuses pathologies humaines, en particulier les cancers.

Notre équipe s'intéresse plus particulièrement à la méthylation de l'ADN, une marque chimique des cytosines catalysée par les enzymes de la famille des ADN méthyltransférases (DNMT). Chez les mammifères, la méthylation des cytosines a lieu principalement au niveau de dinucléotides CpG. Nos objectifs sont de mieux comprendre les rôles de la méthylation de l'ADN dans l'intégrité du génome et l'identité cellulaire, et d'identifier les voies moléculaires qui remodèlent les profils de méthylation de l'ADN dans les cellules mammifères. Pour cela, nous utilisons des technologies de cartographies épigénétiques à grande échelle par séquençage haut-débit en combinaison avec des approches de génétique fonctionnelle, bioinformatique, et biologie moléculaire. 

Rôles de la méthylation de l’ADN au cours du développement des mammifères. Nous utilisons des approches de cartographie de l’épigénome à grande échelle afin d'étudier la reprogrammation et les séquences cibles de la méthylation de l’ADN au cours du développement. En complément, nous utilisons des approches fonctionnelles et des modèles de souris invalidées pour les gènes Dnmt afin de tester génétiquement les mécanismes d'action de la méthylation de l’ADN. Ces travaux permettent de comprendre l’importance de la méthylation de l’ADN pour la régulation du transcriptome et le maintien de l'identité des cellules.

Etude des facteurs qui ciblent et remodèlent la méthylation de l'ADN dans le génome. Nous souhaitons mettre à jour les voies moléculaires qui ciblent la méthylation de l’ADN au cours du développement embryonnaire et tumoral chez les mammifères. Pour cela, nous menons des projets de criblage biologique et des études fonctionnelles sur des facteurs candidats par inactivation génétique. Ces travaux permettent de comprendre les mécanismes de ciblage de la méthylation de l’ADN et d'identifier de nouvelles cibles moléculaires pour le développement de thérapies épigénétiques.

Role et manipulation de la méthylation de l'ADN dans les conditions pathologiques. Nous utilisons des modèles cellulaires pour modéliser certaines pathologies causées par des anomalies de méthylation de l'ADN, étudier les conséquences moléculaires des dérégulations de méthylation et développer des outils biotechnologiques pour corriger la méthylation de l'ADN dans ces contextes pathologiques.

Soutiens Financiers

Membres de l'équipe

Publications

Grillo G, Boyarchuk E, Mihic S, Ivkovic I, Bertrand M, Jouneau A, Dahlet T, Dumas M, Weber M, Velasco G, Francastel C (2024). ZBTB24 is a conserved multifaceted transcription factor at genes and centromeres that governs the DNA methylation state and expression of satellite repeats. Hum Mol Genet 34(2):161-177. doi: 10.1093/hmg/ddae163.

Balaramane D, Spill YG, Weber M*, Bardet AF* (2024). MethyLasso: a segmentation approach to analyze DNA methylation patterns and identify differentially methylated regions from whole-genome datasets. Nucleic Acids Res 18:gkae880. doi: 10.1093/nar/gkae880.

Al Adhami H, Vallet J, Schaal C, Schumacher P, Bardet AF, Dumas M, Chicher J, Hammann P, Daujat S*, Weber M* (2023). Systematic identification of factors involved in the silencing of germline genes in mouse embryonic stem cells. Nucleic Acids Res 11:gkad071. doi: 10.1093/nar/gkad071.

Dura M, Teissandier A, Armand M, Barau J, Lapoujade C, Fouchet P, Bonneville L, Schulz M, Weber M, Baudrin LG, Lameiras S, Bourc'his D (2022). DNMT3A-dependent DNA methylation is required for spermatogonial stem cells to commit to spermatogenesis. Nat Genet 54:469-480. doi: 10.1038/s41588-022-01040-z.

Rigo R, Chelbi R, Agopian J, Letard S, Griffon A, Ghamlouch H, Vernerey J, Ladopoulos V, Voisset E, De Sepulveda P, Guittard G, Nunès JA, Bidaut G, Göttgens B, Weber M, Bernard OA, Dubreuil P, Soucie E (2022). TET2 regulates immune tolerance in chronically activated mast cells. JCI Insight 7:e154191. doi: 10.1172/jci.insight.154191.

Detilleux D, Spill YG, Balaramane D, Weber M*, Bardet AF* (2022). Pan-cancer predictions of transcription factors mediating aberrant DNA methylation. Epigenetics Chromatin 15:10. doi: 10.1186/s13072-022-00443-w.

Al Adhami H, Bardet AF, Dumas M, Cleroux E, Guibert S, Fauque P, Acloque H, Weber M (2022). A comparative methylome analysis reveals conservation and divergence of DNA methylation patterns and functions in vertebrates. BMC Biol 20:70. doi: 10.1186/s12915-022-01270-x.

Dahlet T, Truss M, Frede U, Al Adhami H, Bardet AF, Dumas M, Vallet J, Chicher J, Hammann P, Kottnik S, Hansen P, Luz U, Alvarez G, Auclair G, Hecht J, Robinson PN, Hagemeier C*, Weber M* (2021). E2F6 initiates stable epigenetic silencing of germline genes during embryonic development. Nat Commun 12:3582. doi: 10.1038/s41467-021-23596-w.

Bender A, Al Adhami H, Dahlet T, Weber M (2020). Studying DNA Methylation Genome-Wide by Bisulfite Sequencing from Low Amounts of DNA in Mammals. Methods Mol Biol 2214:207-220. doi: 10.1007/978-1-0716-0958-3_14.

Dahlet T, Argüeso Lleida A, Al Adhami H, Dumas M, Bender A, Ngondo RP, Tanguy M, Vallet J, Auclair G, Bardet AF, Weber M (2020). Genome-wide analysis in the mouse embryo reveals the importance of DNA methylation for transcription integrity. Nat Commun 11:3153. doi: 10.1038/s41467-020-16919-w.

Leporcq C, Spill Y, Balaramane D, Toussaint C, Weber M, Bardet AF (2020). TFmotifView: a webserver for the visualization of transcription factor motifs in genomic regions. Nucleic Acids Res 48(W1):W208-W217. doi: 10.1093/nar/gkaa252.

Bruschi M, Garnier L, Cleroux E, Giordano A, Dumas M, Bardet AF, Kergrohen T, Quesada S, Cesses P, Weber M, Gerbe F, Jay P (2020). Loss of Apc Rapidly Impairs DNA Methylation Programs and Cell Fate Decisions in Lgr5(+) Intestinal Stem Cells. Cancer Res 80:2101-2113. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2104.

Fonti C, Saumet A, Abi-Khalil A, Orsetti B, Cleroux E, Bender A, Dumas M, Schmitt E, Colinge J, Jacot W, Weber M, Sardet C, du Manoir S, Theillet C (2019). Distinct oncogenes drive different genome and epigenome alterations in human mammary epithelial cells. Int J Cancer 145:1299-1311. doi: 10.1002/ijc.32413.

Perrier JP, Sellem E, Prézelin A, Gasselin M, Jouneau L, Piumi F, Al Adhami H, Weber M, Fritz S, Boichard D, Le Danvic C, Schibler L, Jammes H, Kiefer H (2018). A multi-scale analysis of bull sperm methylome revealed both species peculiarities and conserved tissue-specific features. BMC Genomics 19:404. doi: 10.1186/s12864-018-4764-0.

Auclair G, Borgel J, Sanz LA, Vallet J, Guibert S, Dumas M, Cavelier P, Girardot M, Forné T, Feil R*, Weber M* (2016). EHMT2 directs DNA methylation for efficient gene silencing in mouse embryos. Genome Res 26:192-202. doi: 10.1101/gr.198291.115.

Sérandour AA, Avner S, Mahé EA, Madigou T, Guibert S, Weber M, Salbert G (2016). Single-CpG resolution mapping of 5-hydroxymethylcytosine by chemical labeling and exonuclease digestion identifies evolutionarily unconserved CpGs as TET targets. Genome Biol 17:56. doi: 10.1186/s13059-016-0919-y.

Scourzic L, Couronné L, Pedersen MT, Della Valle V, Diop M, Mylonas E, Calvo J, Mouly E, Lopez CK, Martin N, Fontenay M, Bender A, Guibert S, Dubreuil P, Dessen P, Droin N, Pflumio F, Weber M, Gaulard P, Helin K, Mercher T, Bernard OA (2016). DNMT3AR882H mutant and Tet2 inactivation cooperate in the deregulation of DNA methylation control to induce lymphoid malignancies in mice. Leukemia 30:1388-98. doi: 10.1038/leu.2016.29.

Chen H, Aksoy I, Gonnot F, Osteil P, Aubry M, Hamela C, Rognard C, Hochard A, Voisin S, Fontaine E, Mure M, Afanassieff M, Cleroux E, Guibert S, Chen J, Vallot C, Acloque H, Genthon C, Donnadieu C, De Vos J, Sanlaville D, Guérin JF, Weber M, Stanton LW, Rougeulle C, Pain B, Bourillot PY, Savatier P (2015). Reinforcement of STAT3 activity reprogrammes human embryonic stem cells to naive-like pluripotency. Nat Commun 6:7095.

Brieño-Enríquez MA, García-López J, Cárdenas DB, Guibert S, Cleroux E, Ded L, Hourcade Jde D, Peknicová J, Weber M, Del Mazo J (2015). Exposure to Endocrine Disruptor Induces Transgenerational Epigenetic Deregulation of MicroRNAs in Primordial Germ Cells. PLoS One 10:e0124296.

Auclair G, Guibert S, Bender A, Weber M (2014). Ontogeny of CpG island methylation and specificity of DNMT3 methyltransferases during embryonic development in the mouse. Genome Biol 15:545.

del Mazo J, García-López J, Weber M (2014). Epigenetic traits of testicular cancer: from primordial germ cells to germ cell tumors. Epigenomics 6:253-255.

Bender A, Weber M (2013). DNA methylation: an identity card for brain cells. Genome Biol 14:131.

Guibert S, Weber M (2013). Functions of DNA Methylation and Hydroxymethylation in Mammalian Development. Curr Top Dev Biol104:47-83.

Guibert S, Weber M (2012). Epigenetics: erase for a new start. Nature 492:363-4.

Tran VG, Court F, Duputié A, Antoine E, Aptel N, Milligan L, Carbonell F, Lelay-Taha MN, Piette J, Weber M, Montarras D, Pinset C, Dandolo L, Forné T, Cathala G (2012). H19 antisense RNA can up-regulate Igf2 transcription by activation of a novel promoter in mouse myoblasts. PLoS One 7:e37923.

Auclair G, Weber M (2012). Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals. Biochimie 94:2202-11.

Guibert S, Forne T, Weber M (2012). Global profiling of DNA methylation erasure in mouse primordial germ cells. Genome Res 22:633-41.

Borgel J, Guibert S, Weber M (2012). Methylated DNA Immunoprecipitation (MeDIP) from low amounts of cells. Methods Mol Biol925:149-58.

Salbert G, Weber M (2012). Tracking genomic hydroxymethylation by the base. Nature Methods 9:45-6.

Weber M (2011). DNA methylation, a key player in pluripotency. Med Sci 27:483-85.

Court F, Miro J, Braem C, Lelay-Taha MN, Brisebarre A, Atger F, Gostan T, Weber M, Cathala G, Forne T (2011). Modulated contact frequencies at gene-rich loci support a statistical helix model for mammalian chromatin organization. Genome Biol 12:R42.

Court F, Baniol M, Hagege H, Petit JS, Lelay-Taha MN, Carbonell F, Weber M, Cathala G, Forne T (2011). Long-range chromatin interactions at the mouse Igf2/H19 locus reveal a novel paternally expressed long non-coding RNA. Nucleic Acid Res 39:5893-5906.

Borgel J, Guibert S, Li Y, Chiba H, Schübeler D, Sasaki H, Forne T, Weber M (2010). Targets and dynamics of promoter DNA methylation during early mouse development. Nature Genet 42:1093-100.

Guibert S, Forne T, Weber M (2009). Dynamic regulation of DNA methylation during mammalian development. Epigenomics 1:81-98.

Mohn F, Weber M, Schübeler D, Roloff TC (2009). Methylated DNA Immunoprecipitation (MeDIP). Methods Mol Biol 507:55-64.

Martin-Subero JI, Kreuz M, Bibikova M, Bentink S, Ammerpohl O, Wickham-Garcia E, Rosolowski M, Richter J, Lopez-Serra L, Ballestar E, Berger H, Agirre X, Bernd HW, Calvanese V, Cogliatti SB, Drexler HG, Fan JB, Fraga MF, Hansmann ML, Hummel M, Klapper W, Korn B, Kuppers R, Macleod RA, Moller P, Ott G, Pott C, Prosper F, Rosenwald A, Schwaenen C, Schübeler D, Seifert M, Sturzenhofecker B, Weber M, Wessendorf S, Loeffler M, Trumper L, Stein H, Spang R, Esteller M, Barker D, Hasenclever D, Siebert R (2009). New insights into the biology and origin of mature aggressive B-cell lymphomas by combined epigenomic, genomic and transcriptional profiling. Blood113:2488-97.

Weber M (2008). Profiles of DNA methylation in normal and cancer cells. Med Sci 24:731-4.

Mohn F, Weber M, Rebhan M, Roloff TC, Richter J, Stadler MB, Bibel M, Schübeler D (2008). Lineage-specific polycomb targets and de novo DNA methylation define restriction and potential of neuronal progenitors. Mol Cell 30:755-66.

Weber M and Schübeler D (2007). Genomic patterns of DNA methylation: targets and function of an epigenetic mark. Curr Opin Cell Biol19:273-80.

Weber M, Hellmann I, Stadler MB, Ramos L,Pääbo S, Rebhan M, Schübeler D (2007). Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome. Nature Genet 39:457-66.

Wilson IM, Davies JJ, Weber M, Brown CJ, Alvarez CE, MacAulay C, Schübeler D, Lam WL (2006). Epigenomics: mapping the methylome. Cell Cycle 5:155-58.

Weber M, Davies JJ, Wittig D, Oakeley EJ, Haase M, Lam WL, Schübeler D (2005). Chromosome-wide and promoter-specific analyses reveal sites of differential DNA methylation in normal and transformed human cells. Nature Genet 37:853-62.