Signalisation nucléaire et cancer (Équipe K. Zanier)
Les activités de recherche de l'équipe ont porté sur l'étude des mécanismes moléculaires de la carcinogenèse induite par le virus du papillome humain (HPV), principale cause des cancers du col de l’utérus, et tout particulièrement sur les interactions hôte-virus médiées par les oncoprotéines HPV16 E6 et E7. Les oncoprotéines E6 et E7 ont des propriétés oncogéniques en inhibant les fonctions suppresseurs de tumeurs des protéines p53 et RB. Nous avons résolu la structure 3D d'un complexe ternaire constitué de HPV E6, l’ubiquitine ligase E6AP et le suppresseur de tumeur p53 (Martinez-Zapien D. et al., Nature 2016). Ce complexe est nécessaire à l’activité oncogénique de la protéine E6 en induisant la dégradation de p53.
Nous avons également caractérisé l’interaction de la protéine E6 avec un type de domaine structural appelé PDZ, présent dans de nombreuses protéines des jonctions cellulaires. Parallèlement, nous avons développé une banque d’ADNc qui comprend 590 ORFs codant pour les effecteurs du système d'ubiquitination. Cette banque est compatible avec le criblage des interactions protéine-protéine par l’approche GPCA (Gaussia princeps luciferase complementation assay) et a été utilisée pour identifier des nouvelles interactions des protéines E6 et E7 de HPV avec le système d'ubiquitination.
La recherche actuelle de l'équipe se concentre sur l’identification et la caractérisation structure-fonction des complexes protéine-protéine qui régulent les voies suppresseur de tumeur p53 et Hippo. Ces deux voies de signalisation ont une importance primordiale dans la prévention du cancer. Un des nos projets porte sur l'interaction entre les protéines de la famille p53 (p53, p63 et p73) et les effecteurs de la voie NF-kB. Un deuxième projet explore la voie Hippo, un régulateur essentiel de l’homéostasie des tissus et des organes. Cette voie de signalisation est dérégulée dans de nombreuses tumeurs solides et ciblée par certains virus oncogéniques. Ce projet se concentre sur la relation entre les effecteurs YAP/TAZ de la voie Hippo et les oncoprotéines HPV E6 et E7.
Nos projets sont abordés par une approche multidisciplinaire, qui implique des méthodes d’interactomique, des analyses biochimiques et fonctionnelles (biologie cellulaire et moléculaire) ainsi que la caractérisation structurale de complexes protéiques par spectroscopie RMN ou par cristallographie aux rayons X.
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