Intervention chémobiologique (Équipe G. Zuber/E. Weiss)
Les anticorps sont utilisés couramment pour la recherche biomédicale et sont devenus des médicaments novateurs pour le traitement de maladies. Leur application pour cibler des facteurs intracellulaires impliqués dans des pathologies ou simplement pour étudier des mécanismes moléculaires dans des conditions réelles (cellule vivante) est néanmoins difficile à mettre en œuvre car la membrane plasmique délimitant la cellule ne permet pas aux anticorps de diffuser dans les compartiments intracellulaires. Si on arrive à lever cette limitation, les 70% de cibles potentielles à intérêt thérapeutique qui sont localisées à l’intérieur de la cellule seraient atteignables avec des anticorps.
Ces dernières années, nous avons développé plusieurs méthodes pour faciliter la délivrance intracellulaire de protéines, sélectionné des anticorps dirigés contre des cibles intracellulaires et évalué leurs potentiels. Nous avons ainsi obtenu des anticorps dirigés contre l’oncoprotéine E6, PCNA ou la DNA polymérase alpha et démontré que ces anticorps délivrés dans le cytosol étaient capables de bloquer sélectivement l’activité des protéines ciblées.
Notre objectif principal est de continuer à développer des technologies à base d’anticorps pour intervenir et étudier des mécanismes cellulaires impliqués dans des pathologies. Nous développons aussi des sondes chimie-biologiques pour suivre des modifications post-traductionnelles en temps réel et à haute résolution dans des cellules vivantes.
La technologie d’immuno-intervention intracellulaire pourrait être très intéressante pour mesurer l’efficacité de molécules anticancéreuses très tôt après traitement. Pour évaluer cet intérêt, nous quantifions la phosphorylation de l’histone H2AX, un évènement dynamique en relation avec des dommages à l’ADN grâce à la délivrance intracellulaire d’anticorps et de dérivés recombinants. Ces dérivés recombinants sont générés grâce à une présentation et sélection par « phage display ». En parallèle, nous explorons la chimie de conjugaison pour mettre au point des nouvelles sondes de microscopie électronique.
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