La tolérance aux médicaments, cette diminution progressive de l’efficacité des traitements nécessitant des doses toujours plus élevées, représente un défi majeur.
GPRASP1 est une protéine qui interagit avec de nombreux récepteurs couplés aux protéines G, qui sont les cibles de 35% des médicaments sur le marché. Deux études co-dirigées par Frédéric Simonin et Sandra Lecat, de l’équipe "RCPG, douleur et inflammation", révèlent que l'inactivation de GPRASP1 bloque le développement de la tolérance à un bronchodilatateur (asthme) ou à un ligand du récepteur delta aux opioïdes (douleur).
Ces travaux publiés en 2025 et début 2026 dans Biomedicine & Pharmacotherapy montrent que la stimulation répétée du récepteur Beta-2 adrénergique (dans le contexte de la fonction respiratoire) et du récepteur delta-opioïde (dans le contexte de la douleur chronique) conduit au développement de tolérance qui est complètement absente dans les animaux KO GPRASP1 alors même que la dégradation de ces récepteurs est identique à celle observée chez les animaux sauvages. Ces études remettent en cause l’hypothèse dominante selon laquelle la tolérance serait liée à la dégradation des récepteurs cibles.
En collaboration avec l’INCI (Strasbourg) et l’IGF (Montpellier), l’équipe a également établi la première comparaison entre un interactome d’un récepteur couplé aux protéines G de cerveaux de souris extrait en condition basale ou après activation répétée, identifiant de nouvelles protéines potentiellement impliquées avec GPRASP1 dans la signalisation du récepteur delta aux opioïdes et le développement de la tolérance analgésique.
L’ensemble des connaissances sur GPRASP1 suggèrent que cette protéine pourrait donc être une nouvelle cible thérapeutique pour bloquer la perte d’efficacité des ligands-médicaments activant les récepteurs couplés aux protéines G.
Articles:
GPRASP1 deletion suppresses antinociceptive tolerance during chronic activation of delta opioid receptor in persistent pain. Biomed Pharmacother 194:118913. doi: 10.1016/j.biopha.2025.118913.
Abu-Helo A, Daubeuf F, Tranchant T, Lehalle C, Elhabazi K, Zeder-Lutz G, Kugler V, Lugnier C, Frossard N*, Lecat S*, Simonin F* (2025). GPRASP1 deletion in mice abrogates adverse side effects associated with chronic stimulation of Beta2-adrenoceptor. Biomed Pharmacother 187:118073. doi: 10.1016/j.biopha.2025.118073.
