La signalisation NF-kB assure des fonctions cellulaires primordiales telles que l’inflammation, l’immunité́ et la survie, et est régulée par la kinase IKK. En utilisant une approche structure-fonction, les auteurs ont montré qu’un motif linéaire conservé est à la base de la spécificité de reconnaissance du ‘core’ catalytique d’IKK pour ses substrats dans les voies de signalisation NF-kB. Ce mécanisme représente une cible thérapeutique prometteuse pour un large spectre de pathologies, allant du cancer aux maladies auto-immunes. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature communications.
Par une approche basée sur des expériences in vitro et in cellulo, les auteurs ont identifié un nouveau petit motif linéaire (ou SLiM pour ‘Small Linear Motif), qui est conservé dans les substrats des voies canoniques et alternatives d’NF-kB uniquement, et qui assure ‘l’amarrage’ (ou ‘docking’) aux dimères catalytiques d’IKK. Cette interaction protéine-protéine favorise ensuite la phosphorylation efficace du substrat, qui a lieu dans une séquence conservée distincte du motif identifié dans cette étude.
La signalisation NF-kB est altérée dans un large spectre de maladies humaines, ce qui fait d’IKK une cible thérapeutique majeure. Toutes les molécules ciblant l'IKK développées jusqu'à présent inhibent l'activité enzymatique, agissant ainsi sur toutes les fonctions cellulaires d’IKK, qu’elles soient NF-kB dépendantes ou non. Cela se traduit en un manque de spécificité et haute toxicité de ces inhibiteurs. Les auteurs ont donc exploité les connaissances sur le mécanisme de ‘docking’ pour concevoir un ligand bivalent dérivé du motif d'amarrage. Ce ligand, qui se lie spécifiquement au sillon d'IKK, inhibe la phosphorylation du substrat et les événements moléculaires en aval au niveau de la voie canonique NF-kB. Ceci ouvre la voie à la conception de modulateurs spécifiques de la signalisation NF-kB basé sur une approche d’inhibition des interactions protéine-protéine.
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Article :
Li C, Moro S, Shostak S, O’Reilly F, Graziadei A, Donzeau M, Mc-Ewen A, Desplancq D, Poussin-Courmontagne P, Bachelart T, Martinez-Zapien D, Fiskin M, Straub ML, Berrodier N, Pichard S, Brillet K, Orfanoudakis G, Tommasino M, Poterszman A, Torbeev V, Rappsilber J, Davey N, Chariot A and Zanier K (2024). Molecular mechanism of IKK catalytic dimer docking to NF-kB substrates. Nat Commun 15(1) :7692. doi: 10.1038/s41467-024-52076-0.
