Neuroimmunologie et thérapie peptidique (Pr Sylviane Muller, Pr Philippe Georgel)

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Thématique de recherche

Notre équipe concentre ses activités de recherche sur les réponses immunitaires anormalement dirigées contre les propres tissus de l’organisme dans les maladies auto-immunes, principalement sur le lupus érythémateux disséminé (LED), et sur la découverte de nouvelles molécules médicamenteuses conçues pour immunoréguler spécifiquement ces maladies.

Le LED est une maladie chronique multigénique dont l'étiologie reste largement inconnue. Si l'utilisation de corticostéroïdes et d'immunosuppresseurs a permis de fournir de bien meilleurs soins aux patients, ces médicaments ont des effets secondaires délétères, des contre-indications et une certaine toxicité qui peuvent contribuer à la morbidité de la maladie. Il y a quelques années, notre groupe a découvert un phosphopeptide, appelé P140, qui présente des effets protecteurs chez les souris MRL/lpr qui développent une maladie proche du LED. Dans une étude de phase IIb multicentrique, randomisée et contrôlée par placebo, P140/LupuzorTM s'est avéré dépourvu d’effets secondaires et a atteint ses principaux objectifs d'efficacité, confirmant ainsi les données précliniques obtenues chez les souris lupiques. Il fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase III.

Le peptide P140 se lie à la protéine chaperonne HSPA8/HSC70 et diminue son expression, dont nous avons découvert qu'elle était accrue dans les cas de lupus. Cette interaction, démontrée à la fois in vitro et in vivo, déstabilise la liaison de HSPA8 à d'autres protéine chaperonnes et affecte son activité biologique. Administré à des souris MRL/lpr, le P140 réduit le flux autophagique hyperactivé dans les cellules B présentatrices d'antigènes, avec une accumulation de marqueurs de macroautophagie et un blocage du processus d'autophagie excessif médié par les chaperonnes (CMA). Chez les souris et les patients atteints de lupus, le P140 corrige un certain nombre de défauts des lysosomes que nous avons découverts et diminue l'expression anormalement élevée des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Tous ces effets contribuent à réduire l'hyperactivation de l'autoréactivité des cellules T et B et, in fine, la production d'auto-anticorps pathogènes qui se déposent dans les tissus en créant un état d’inflammation douloureux. Le P140 a démontré des effets bénéfiques dans des modèles animaux imitant d'autres maladies inflammatoires aussi diverses que la maladie de Sjögren, les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), la parodontite, la goutte et l'asthme.

Nos études en cours sont particulièrement axées:

Au niveau cellulaire et moléculaire, sur les processus d'autophagie lysosomale qui apparaissent anormaux dans les conditions inflammatoires et s'avèrent être des points chauds décisifs dans la pathologie des conditions inflammatoires aiguës et chroniques.

Au niveau physiopathologique, dans le lupus et d'autres modèles d'inflammation, sur les altérations cliniques qui émergent progressivement, y compris les altérations du microbiome, en relation avec les défauts d'autophagie.

Plus largement, sur les stratégies peptidiques développées dans le but de moduler spécifiquement l'autoréactivité, restaurer la tolérance immunitaire et inverser le cours des maladies dans des modèles murins de pathologies inflammatoires chroniques, y compris les maladies neurologiques/neurodégénératives et métaboliques (MASH, obésité). L'accent est mis sur le possible effet abscopal dans le mode d'action du P140.

En parallèle, nous développons des stratégies innovantes pour administrer des peptides thérapeutiques de manière non invasive en utilisant diverses nanostructures pour leur délivrance. Des efforts seront également consacrés aux questions de théranostic avec le développement de puces spécifiques pour identifier les répondeurs des non-répondeurs au traitement peptidique, et de suivi des peptides à l'aide de nouvelles méthodes d'imagerie sur individus vivants.

Soutiens financiers

Membres de l'équipe

Publications

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