Biothérapies peptidiques - INSERM ERL1321 (Pr Dominique Bagnard)

Sommaire de la page

Thématique de recherche

Au cours des 15 dernières années, l’équipe a établi un processus de conception rationnelle pour développer des Peptides Thérapeutiques interférant avec la dimérisation et l'oligomérisation des récepteurs membranaires. Ces récepteurs transmembranaires constituent la première étape clé dans l'activation des voies de signalisation conduisant à la migration, la prolifération et la différenciation des cellules. La surexpression ou la dimérisation constitutive de ces récepteurs sont souvent impliquées dans des maladies telles que les cancers ou les troubles neurologiques. Ainsi, les peptides interférents (appelés MTPs pour Membrane targeting peptides), qui perturbent/modulent de manière spécifique l'interaction entre ces récepteurs en mimant leurs domaines transmembranaires, sont des outils moléculaires puissants pour combattre ces maladies.

L’équipe mène une recherche fondamentale pour la découverte de nouvelles cibles et de nouveaux mécanismes d'action, afin de développer des approches thérapeutiques peptidiques innovantes utilisant la stratégie des MTPs. Pour un récepteur membranaire donné, nous pouvons lancer la conception et la validation biologique de nouveaux MTPs en intégrant une étape de conception in silico suivie de tests fonctionnels in vitro impliquant entre autres un test BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) nouvellement automatisé pour vérifier la sélectivité et la spécificité du MTP pour son récepteur cible. Ainsi, une avancée majeure a été réalisée par l'achèvement du criblage complet de la contribution des domaines transmembranaires dans la dimérisation des récepteurs à tyrosine kinase (RTK). Plus de 10 000 interactions entre les RTK ont été analysées à l'aide du test par BRET afin d'obtenir une image complète des interactions potentielles à cibler. Ces travaux se poursuivent par le développement de nouveaux MTPs basés sur les résultats de ce criblage. Cette approche systématique sera menée en définissant des priorités liées aux besoins médicaux et dans une démarche translationnelle incluant le partenariat industriel. Nous souhaitons également étendre cette approche à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) à 7 domaines transmembranaires qui offrent une source intéressante de nouvelles cibles thérapeutiques.

En fonction de l'indication médicale visée, le potentiel thérapeutique du MTP peut ensuite être évalué in vivo dans des modèles pertinents de la maladie, tout en vérifiant l'innocuité du composé peptidique, comme cela a été réalisé pour un MTP ciblant PlexinA1 et susceptible de fournir le premier médicament favorisant la re-myélinisation dans le contexte de la sclérose en plaques (Binamé et al., 2019). Ces objectifs généraux seront soutenus par une activité de recherche plus fondamentale visant à décortiquer les mécanismes des processus pathologiques ciblés (en particulier pour les tumeurs cérébrales et les maladies démyélinisantes) tout en identifiant des biomarqueurs susceptibles d’aider au développement des MTPs vers la clinique par la stratification des patients et/ou la mesure de l’efficacité thérapeutique, en utilisant entre autres les organoïdes cérébraux afin de modéliser les pathologies.

Soutiens financiers

Membres de l'équipe

Publications

Birmpili D, Charmarké-Askar I, Spenlé C, Riché S, Pham-Van LD, Kuntzel T, Xhurxhi T, Riou A, Bonnet D, Bagnard D (2024). Fluorinated apelin-13 mediates neuroprotective effects in multiple sclerosis models. Neurobiol Dis 198:106552. doi: 10.1016/j.nbd.2024.106552.

Charmarke-Askar I, Spenlé C, Bagnard D (2024). Complementary strategies to be used in conjunction with animal models for multiple sclerosis drug discovery: adapting preclinical validation of drug candidates to the need of remyelinating strategies. Expert Opin Drug Discov 22:1-10. doi: 10.1080/17460441.2024.2382180.

Kuntzel T, Spenlé C, Pham-Van LD, Birmpili D, Riou A, Loeuillet A, Charmarke-Askar I, Bagnard D (2023). Implication of the Transmembrane Domain in the Interleukin 10 Receptor Platform Oligomerisation. Cells 12(10):1361. doi: 10.3390/cells12101361.

Birmpili D, Charmarke Askar I, Pham-Van LD, Kuntzel T, Spenlé C, Riou A, Bagnard D (2022). Toward a Combination of Biomarkers for Molecular Characterization of Multiple Sclerosis. Int J Mol Sci 23(22):14000. doi: 10.3390/ijms232214000.

Birmpili D, Charmarke Askar I, Bigaut K, Bagnard D (2022). The Translatability of Multiple Sclerosis Animal Models for Biomarkers Discovery and Their Clinical Use. Int J Mol Sci 23(19):11532. doi: 10.3390/ijms231911532.

Kuntzel T, Bagnard D (2022). Manipulating Macrophage/Microglia Polarization to Treat Glioblastoma or Multiple Sclerosis. Pharmaceutics 14(2):344. doi: 10.3390/pharmaceutics14020344.

Steindorf D, Loeuillet A, Bagnard D, Strand S, Schneider D (2022). Increased stability of the TM helix oligomer abrogates the apoptotic activity of the human Fas receptor. Biochim Biophys Acta Biomembr 1864(1):183807. doi: 10.1016/j.bbamem.2021.183807.

Varin B, Rehbinder J, Dellinger J, Heinrich C, Torzynski M, Spenlé C, Bagnard D, Zallat J (2021). Monitoring subcutaneous tumors using Mueller polarimetry: study on two types of tumors. Biomed Opt Express 12(10):6055-6065. doi: 10.1364/BOE.433754.

Binamé F, Pham-Van LD, Bagnard D (2021). Manipulating oligodendrocyte intrinsic regeneration mechanism to promote remyelination. Cell Mol Life Sci 78(13):5257-5273. doi: 10.1007/s00018-021-03852-4.

Jolivel V, Brun S, Binamé F, Benyounes J, Taleb O, Bagnard D, De Sèze J, Patte-Mensah C, Mensah-Nyagan AG (2021). Microglial Cell Morphology and Phagocytic Activity Are Critically Regulated by the Neurosteroid Allopregnanolone: A Possible Role in Neuroprotection. Cells 10(3):698. doi: 10.3390/cells10030698.

Albrecht C, Kuznetsov AS, Appert-Collin A, Dhaideh Z, Callewaert M, Bershatsky YV, Urban AS, Bocharov EV, Bagnard D, Baud S, Blaise S, Romier-Crouzet B, Efremov RG, Dauchez M, Duca L, Gueroult M, Maurice P, Bennasroune A (2020). Transmembrane Peptides as a New Strategy to Inhibit Neuraminidase-1 Activation. Front Cell Dev Biol 8:611121. doi: 10.3389/fcell.2020.611121.

Metzger-Peter K, Kremer LD, Edan G, Loureiro De Sousa P, Lamy J, Bagnard D, Mensah-Nyagan AG, Tricard T, Mathey G, Debouverie M, Berger E, Kerbrat A, Meyer N, De Seze J, Collongues N (2020). The TOTEM RRMS (Testosterone Treatment on neuroprotection and Myelin Repair in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis) trial: study protocol for a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Trials 21(1):591. doi: 10.1186/s13063-020-04517-6.

Albrecht C, Appert-Collin A, Bagnard D, Blaise S, Romier-Crouzet B, Efremov RG, Sartelet H, Duca L, Maurice P, Bennasroune A (2020). Transmembrane Peptides as Inhibitors of Protein-Protein Interactions: An Efficient Strategy to Target Cancer Cells? Front Oncol 10:519. doi: 10.3389/fonc.2020.00519.

Fritz J, Lefebvre O, Fernandez A, Schmidt J, Bagnard D (2020). Prediction of Drug Efficacy in Colon Cancer Preclinical Models Using a Novel Ranking Method of Gene Expression. Cancers 12(1):149. doi: 10.3390/cancers12010149.

Gamper C, Spenlé C, Boscá S, van der Heyden M, Erhardt M, Orend G, Bagnard D, Heinlein M (2019). Functionalized Tobacco Mosaic Virus Coat Protein Monomers and Oligomers as Nanocarriers for Anti-Cancer Peptides. Cancers 11(10):1609. doi: 10.3390/cancers11101609.

Binamé F, Pham-Van LD, Spenlé C, Jolivel V, Birmpili D, Meyer LA, Jacob L, Meyer L, Mensah-Nyagan AG, Po C, Van der Heyden M, Roussel G, Bagnard D (2019). Disruption of Sema3A/Plexin-A1 inhibitory signalling in oligodendrocytes as a therapeutic strategy to promote remyelination. EMBO Mol Med 11(11):e10378. doi: 10.15252/emmm.201910378.

Ripoll M, Pierdant M, Neuberg P, Bagnard D, Wagner A, Kichler A, Remy JS (2018). Co-delivery of anti-PLK-1 siRNA and camptothecin by nanometric polydiacetylenic micelles results in a synergistic cell killing. RSC Adv 8(37):20758-20763. doi: 10.1039/c8ra03375g.

Kuchler-Bopp S, Bagnard D, Van-Der-Heyden M, Idoux-Gillet Y, Strub M, Gegout H, Lesot H, Benkirane-Jessel N, Keller L (2018). Semaphorin 3A receptor inhibitor as a novel therapeutic to promote innervation of bioengineered teeth. J Tissue Eng Regen Med 12(4):e2151-e2161. doi: 10.1002/term.2648.

Meyer LA, Kaselis A, Satkauskas S, Bagnard D (2017). Analysis of Semaphorin-Induced Growth Cone Collapse and Axon Growth Inhibition. Methods Mol Biol 1493:171-183. doi: 10.1007/978-1-4939-6448-2_12.

Meyer LA, Fritz J, Pierdant-Mancera M, Bagnard D (2016). Current drug design to target the Semaphorin/Neuropilin/Plexin complexes. Cell Adh Migr 10(6):700-708. doi: 10.1080/19336918.2016.1261785.

Jacob L, Sawma P, Garnier N, Meyer LA, Fritz J, Hussenet T, Spenlé C, Goetz J, Vermot J, Fernandez A, Baumlin N, Aci-Sèche S, Orend G, Roussel G, Crémel G, Genest M, Hubert P, Bagnard D (2016). Inhibition of PlexA1-mediated brain tumor growth and tumor-associated angiogenesis using a transmembrane domain targeting peptide. Oncotarget 7(36):57851-57865. doi: 10.18632/oncotarget.11072.

Arpel A, Gamper C, Spenlé C, Fernandez A, Jacob L, Baumlin N, Laquerriere P, Orend G, Crémel G, Bagnard D (2016). Inhibition of primary breast tumor growth and metastasis using a neuropilin-1 transmembrane domain interfering peptide. Oncotarget 7(34):54723-54732. doi: 10.18632/oncotarget.10101.

Zeniou M, Fève M, Mameri S, Dong J, Salomé C, Chen W, El-Habr EA, Bousson F, Sy M, Obszynski J, Boh A, Villa P, Assad Kahn S, Didier B, Bagnard D, Junier MP, Chneiweiss H, Haiech J, Hibert M, Kilhoffer MC (2015). Chemical Library Screening and Structure-Function Relationship Studies Identify Bisacodyl as a Potent and Selective Cytotoxic Agent Towards Quiescent Human Glioblastoma Tumor Stem-Like Cells. PLoS One 10(8):e0134793.

Leriche G, Nothisen M, Baumlin N, Muller CD, Bagnard D, Remy JS, Jacques SA, Wagner A (2015). Spiro Diorthoester (SpiDo), a Human Plasma Stable Acid-Sensitive Cleavable Linker for Lysosomal Release. Bioconjug Chem 26(8):1461-5.

Sawma P, Roth L, Blanchard C, Bagnard D, Crémel G, Bouveret E, Duneau JP, Sturgis JN, Hubert P (2014). Evidence for new homotypic and heterotypic interactions between transmembrane helices of proteins involved in receptor tyrosine kinase and neuropilin signaling. J Mol Biol 426(24):4099-4111.

Arpel A, Sawma P, Spenlé C, Fritz J, Meyer L, Garnier N, Velázquez-Quesada I, Hussenet T, Aci-Sèche S, Baumlin N, Genest M, Brasse D, Hubert P, Crémel G, Orend G, Laquerrière P, Bagnard D (2014). Transmembrane domain targeting peptide antagonizing ErbB2/Neu inhibits breast tumor growth and metastasis. Cell Rep 8(6):1714-1721.

Treinys R, Kaselis A, Jover E, Bagnard D, Šatkauskas S (2014). R-type calcium channels are crucial for semaphorin 3A-induced DRG axon growth cone collapse. PLoS One 9(7):e102357.

Fernandez A, Le Bon C, Baumlin N, Giusti F, Crémel G, Popot JL, Bagnard D (2014). In vivo characterization of the biodistribution profile of amphipol A8-35. J Membr Biol 247(9-10):1043-51.

Aci-Sèche S, Sawma P, Hubert P, Sturgis JN, Bagnard D, Jacob L, Genest M, Garnier N (2014). Transmembrane recognition of the semaphorin co-receptors neuropilin 1 and plexin A1: coarse-grained simulations. PLoS One 9(5):e97779.

Ritié L, Spenlé C, Lacroute J, Bolcato-Bellemin AL, Lefebvre O, Bole-Feysot C, Jost B, Klein A, Arnold C, Kedinger M, Bagnard D, Orend G, Simon-Assmann P (2012). Abnormal Wnt and PI3Kinase signaling in the malformed intestine of lama5 deficient mice. PLoS One 7(5):e37710.

Heng C, Lefebvre O, Klein A, Edwards MM, Simon-Assmann P, Orend G, Bagnard D (2011). Functional role of laminin α1 chain during cerebellum development. Cell Adh Migr 5(6):480-9.

Page N, Gros F, Schall N, Décossas M, Bagnard D, Briand JP, Muller S (2011). HSC70 blockade by the therapeutic peptide P140 affects autophagic processes and endogenous MHCII presentation in murine lupus. Ann Rheum Dis 70(5):837-43.

Richard D, Nguyen I, Affolter C, Meyer F, Schaaf P, Voegel JC, Bagnard D, Ogier J (2010). Polyelectrolyte multilayer-mediated gene delivery for semaphorin signaling pathway control. Small 6(21):2405-11.

Nasarre C, Roth M, Jacob L, Roth L, Koncina E, Thien A, Labourdette G, Poulet P, Hubert P, Crémel G, Roussel G, Aunis D, Bagnard D (2010). Peptide-based interference of the transmembrane domain of neuropilin-1 inhibits glioma growth in vivo. Oncogene 29(16):2381-92.

Nasarre C, Koncina E, Labourdette G, Cremel G, Roussel G, Aunis D, Bagnard D (2009). Neuropilin-2 acts as a modulator of Sema3A-dependent glioma cell migration. Cell Adh Migr 3(4):383-9.

Gonthier B, Koncina E, Satkauskas S, Perraut M, Roussel G, Aunis D, Kapfhammer JP, Bagnard D (2009). A PKC-dependent recruitment of MMP-2 controls semaphorin-3A growth-promoting effect in cortical dendrites. PLoS One 4(4):e5099.

Roth L, Koncina E, Satkauskas S, Crémel G, Aunis D, Bagnard D (2009). The many faces of semaphorins: from development to pathology. Cell Mol Life Sci 66(4):649-66.

Claudepierre T, Koncina E, Pfrieger FW, Bagnard D, Aunis D, Reber M (2008). Implication of neuropilin 2/semaphorin 3F in retinocollicular map formation. Dev Dyn 237(11):3394-403.

Koncina E, Roth L, Gonthier B, Bagnard D (2007). Role of semaphorins during axon growth and guidance. Adv Exp Med Biol 621:50-64.

Roth L, Nasarre C, Dirrig-Grosch S, Aunis D, Crémel G, Hubert P, Bagnard D (2008). Transmembrane domain interactions control biological functions of neuropilin-1. Mol Biol Cell 19(2):646-54.

Satkauskas S, Bagnard D (2007). Local protein synthesis in axonal growth cones: what is next? Cell Adh Migr 1(4):179-84.

Gonthier B, Nasarre C, Roth L, Perraut M, Thomasset N, Roussel G, Aunis D, Bagnard D (2007). Functional interaction between matrix metalloproteinase-3 and semaphorin-3C during cortical axonal growth and guidance. Cereb Cortex 17(7):1712-21.