Signalisation nucléaire et cancer (Dr Katia Zanier)

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Thématique de recherche

Dr Katia Zanier

Les activités de recherche de l'équipe peuvent être regroupées en deux principaux axes, qui abordent de façon complémentaire différents aspects fondamentaux et translationnels de la biologie du cancer.

Le premier axe de recherche (porteur K. Zanier) concerne la caractérisation des mécanismes d'interaction protéine-protéine favorisant l'oncogenèse dans une grande variété de cancers. A cette fin, nous combinons des analyses protéomiques avec des approches structurelles, biochimiques et fonctionnelles. Nos projets actuels se concentrent sur deux voies de signalisation ayant un impact majeur sur l'initiation et le maintien du cancer, à savoir le suppresseur de tumeur p53 et les voies NF-kB. En utilisant un modèle cellulaire de transformation par le virus du papilloma humain (HPV), nous avons identifié de nouveaux partenaires de p53 ou d'isoformes oncogéniques de la famille des protéines p53 et nous étudions actuellement le rôle joué par ces partenaires dans l'oncogenèse induite par des virus et par d'autres voies. Un autre projet porte sur les mécanismes utilisés par la kinase IKK, un régulateur central de la signalisation NF-kB, pour reconnaître ses substrats. Ici, notre stratégie d'approche repose sur l'identification et la caractérisation de petits motifs linéaires (SLiMs) qui permettent l'amarrage du substrat au noyau catalytique de la kinase.

Le deuxième axe de recherche (porteur L. Vallat) se concentre sur la leucémogenèse des leucémies et lymphomes développés à partir de lymphocytes B matures. En particulier, nous étudions le rôle des anomalies de la réponse lymphocytaire suite à l'activation du récepteur à l'antigène et de ses voies de signalisation (NF-kB) dans l'initiation de la prolifération tumorale. Nous étudions également le rôle de cette réponse aberrante dans l'émergence de l’hétérogénéité clonale des cellules leucémiques. Pour cela, nous avons développé des modèles de culture ex vivo en 3D de lymphocytes reproduisant les conditions proleucémogènes rencontrées dans les tissus lymphoïdes des patients. Ces modèles nous permettent de reconstruire et de modéliser la dynamique transcriptionnelle et protéomique à l'origine de la prolifération tumorale. Des développements de ces modèles nous permet également d’étudier l’hétérogénéité de la réponse lymphocytaire subclonale. En collaboration avec l'INRIA, nous modélisons cette hétérogénéité clonale pour mieux prédire l'évolution de la leucémie et l'émergence de résistances thérapeutiques.

L'objectif ultime de l'équipe consiste à exploiter ces résultats afin de proposer des thérapies innovantes.  Parallèlement aux études fondamentales, nous menons également pour cela des projets visant à améliorer la délivrance de peptides et/ou d'ARNs ciblant les mécanismes identifiés dans nos études.

Soutien financiers

Membres de l'équipe

Publications

Li C, Moro S, Shostak K, O'Reilly FJ, Donzeau M, Graziadei A, McEwen AG, Desplancq D, Poussin-Courmontagne P, Bachelart T, Fiskin M, Berrodier N, Pichard S, Brillet K, Orfanoudakis G, Poterszman A, Torbeev V, Rappsilber J, Davey NE, Chariot A, Zanier K (2024). Molecular mechanism of IKK catalytic dimer docking to NF-κB substrates. Nat Commun 15(1):7692. doi: 10.1038/s41467-024-52076-0.

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